Edoxaban срещу варфарин при пациенти с предсърдно мъждене (резултати от проучвания ENGAGE-AF TIMI 48).

предпоставки
Edoxaban е перорален обратим директен инхибитор на Xa фактор. Характеризира се с линеен, предвидим фармакокинетичен профил и 62% бионаличност. Максималната плазмена концентрация се достига в рамките на 1-2 часа след приложението, полуживотът е 10-14 часа. 50% от лекарството, отделяно от бъбреците.

Фигура 1. Едоксабанова молекула, свързана с активния център на фактор Ха.
Рандомизирано проучване във фаза 2 (n = 1146), при което едоксабан в дози от 60 или 30 mg е сравнено с варфарин, показва, че една доза от лекарството е по-безопасна от двойната доза. Фармакокинетичното моделиране показва, че дозата на лекарството трябва да бъде намалена наполовина при пациенти с ниска телесна маса (≤60 kg), умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-50 ml / min), както и в случай на едновременна употреба на P-гликопротеинови инхибитори (верапамил, хинидин). и дронедарон).
Проучване във фаза 3, включващо 8292 пациенти с остър венозен тромбоемболизъм, показва, че приемането на 60 mg / ден едоксабан е сравнимо по ефективност с варфарин, но е свързано с много по-ниска честота на кървене.

Цел на изследването: сравнете 2 режима на дозиране на едоксабан с варфарин при пациенти с предсърдно мъждене, характеризиращи се с умерено висок риск от инсулт.

Изследването е международно (46 страни) многоцентрово (1393 центъра) двойно-слепи; 21105 пациенти са рандомизирани в 3 групи: edoxaban 60 mg, edoxaban 30 mg, варфарин (INR 2-3). Пациенти 21 и по-възрастни с предсърдно мъждене (без обратима причина) с индекс CHADS2≥2 бяха включени. Пациенти с креатининов клирънс под 30 ml / min, висок риск от кървене, необходимост от двойно антитромботично лечение, умерена или тежка митрална стеноза, ОКС, други показания за приемане на антикоагуланти, PCI или инсулт по-малко от 30 дни преди рандомизацията.
При рандомизация, пациентите с индекс CHADS2 от 2–3 и 4-6 са равномерно разпределени във всяка група, както и пациенти, които изискват корекция на дозата на edoxaban.
Първичната крайна точка за ефикасност е инсулт или системен тромбоемболизъм. Вторичната крайна точка на ефективност е инсулт, системна ТЕ или смърт на СС (включително кървене).
Първичната крайна точка за безопасност е голямо кървене (ISTH класификация).
INR се определя от лекуващия лекар, използвайки преносим анализатор. За да се съобрази с "заслепеността" на терапията за пациенти, е получена фалшива стойност на INR за едоксабан.

Таблица 1 представя основните изходни характеристики на пациентите. Няма разлики между групите.
Таблица 1. Демографски и клинични характеристики на пациентите.

Средната продължителност на приложение на изследваните лекарства е 907 дни, медианата на наблюдение е 1022 дни (2,8 години). Времето, прекарано от INR в целевия диапазон в групата на варфарин е 64,9%.

Крайни точки
Докато приемате изследваните лекарства (анализ "на лечение") първична крайна точка (инсулт + системен тромбоемболизъм) е регистриран при 232 пациенти от групата на варфарин (1,5% годишно), при 182 пациенти от групата с висока доза едоксабан (1,18% годишно; OR в сравнение с варфарин 0,79; 97,5% DI 0,63-0,99, за анализ "не по-лошо" p

Edoksaban

Съдържанието

Латинско име [редактиране]

Фармакологична група [редактиране]

Едоксабан е селективен инхибитор на FXa. Антитромботичната активност на edoxaban не изисква антитромбин III. Едоксабан инхибира свободната FXa и протромбиназната активност и също инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от тромбина. Инхибирането на FXa в коагулационната каскада намалява образуването на тромбин и намалява образуването на кръвни съсиреци.

В резултат на инхибиране на FXa, едоксабан удължава тестовете за време на съсирване, като протромбиново време и активирано парциално тромбопластиново време. Обаче промените, наблюдавани при тези тестове, когато очакваната терапевтична доза е малка, са подложени на висока степен на вариабилност и не са полезни за наблюдение на антикоагулантния ефект на еноксабан. След перорално приложение пиковите фармакодинамични ефекти се наблюдават в рамките на 1-2 часа, което съответства на пикови концентрации на еноксабан (Смакс).

Edoxaban показва фармакокинетиката пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 15 до 150 mg и от 60 до 120 mg след еднократни и многократни дози edoxaban от здрави доброволци.

След перорално приложение, пиковите плазмени концентрации на edoxaban се наблюдават в рамките на 1-2 часа. Абсолютната бионаличност е 62%. Храната не влияе върху общата експозиция на Enoxaban.

Фармакокинетика двуфазна. Vdсс (SD) е 107 (19.9) литра. In vitro свързването с протеини е приблизително 55%. Няма клинично значимо натрупване на еноксабан (коефициент на акумулиране от 1.14) с еднократна дневна доза.

Равновесното състояние се достига в рамките на 3 дни.

Непромененият едоксабан е преобладаващото съединение в плазмата. Има минимален метаболизъм чрез хидролиза (медиирана от карбоксилестераза 1), конюгация и окисление на CYP3A4.

Преобладаващият метаболит М-4, образуван чрез хидролиза, е активен и достига по-малко от 10% от експозицията на изходното съединение при здрави доброволци. Експозицията на други метаболити е по-малко от 5% от ефектите на еноксабан.

Edoxaban се екскретира основно като непроменено лекарство в урината. Бъбречният клирънс (11 l / h) е приблизително 50% от общия клирънс на езоксабан (22 l / h). Метаболизмът и жлъчната / чревна екскреция обясняват останалото клирънс. Крайният полуживот на edoxaban след перорално приложение е 10 до 14 часа.

Характеристики на веществото [редактиране]

Едоксабан е инхибитор на фактор Ха, представен е под формата на еноксабан тозилат монохидрат.

Фармакология [редактиране]

Приложение [редактиране]

Edoxaban е показан за намаляване на риска от инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене.

Edoxaban е показан за лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия след 5-10 дни първоначална терапия с парентерален антикоагулант.

Edoxaban: Противопоказания [редактиране]

Edoxaban е противопоказан при пациенти с активно патологично кървене.

Употреба по време на бременност и кърмене [редактиране]

Edoxaban: Странични ефекти [редактиране]

Най-честите нежелани реакции на edoxaban са кървене, синини и натъртвания, кръвотечения от носа, обриви, ненормални чернодробни ензими и анемия.

Взаимодействие [редактиране]

Антикоагуланти, антитромбоцити и тромболитици

Комбинираната употреба на антикоагуланти, антитромбоцитни средства и тромболитици може да повиши риска от кървене. Бързо преценете всички признаци или симптоми на загуба на кръв, ако пациентите приемат едновременно антикоагуланти, ацетилсалицилова киселина, други инхибитори на тромбоцитната агрегация и / или НСПВС.

Не се препоръчва продължителна комбинирана употреба на edoksaban и други антикоагуланти поради повишения риск от кървене. Краткосрочно съвместно приложение може да е необходимо за пациенти, които преминават към или отменят едоксабан.

В клинични проучвания с edoxaban е разрешено използването на ацетилсалицилова киселина (≤ 100 mg / ден) или тиенопиридини и НСПВС и води до увеличаване на честотата на клинично значимо кървене.

Избягвайте едновременната употреба на едоксабан с рифампицин.

Въз основа на клиничния опит от проучването на ENGAGE AF-TIMI 48, намаляване на дозата при пациенти, получаващи едновременно инхибитори на P-gp, води до нива на еноксабан, които са по-ниски, отколкото при пациенти, на които е предписана пълна доза. Не се препоръчва намаляване на дозата при употребата на съпътстващия P-gp инхибитор.

Edoxaban: Дозировка и приложение [редактиране]

Препоръчваната доза edoxaban е 60 mg перорално, веднъж дневно.

При пациенти с креатининов клирънс 15–50 ml / min, препоръчваната доза edoxaban е 30 mg веднъж дневно.

Предпазни мерки [редактиране]

Намаляване на ефективността на едоксабан при пациенти с неклапно предсърдно мъждене с CrCL> 95 ml / min t

Edoxaban не трябва да се прилага при пациенти с CrCl> 95 ml / min. В рандомизираното проучване ENGAGE AF-TIMI 48 при пациенти с неклапанна фибрилация и CrCL> 95 ml / min се наблюдава повишена честота на исхемичен инсулт при 60 mg edoxaban дневно в сравнение с пациентите, получаващи варфарин. При тези пациенти трябва да се използва друг антикоагулант.

Повишен риск от инсулт с премахване на едоксабан при пациенти с неклапно предсърдно мъждене t

Преждевременното прекъсване на пероралния антикоагулант при липса на адекватна алтернативна антикоагулация повишава риска от исхемични събития. Ако едоксабан е бил отменен по някаква причина, различна от патологичното кървене или завършване на терапията, помислете за покриване с друг антикоагулант.

Edoxaban увеличава риска от кървене и може да причини сериозно и потенциално фатално кървене. Необходимо е да се премахне edoxaban при пациенти с активно патологично кървене.

Едновременната употреба на лекарства, които засягат хемостаза, може да повиши риска от кървене. Те включват аспирин и други антитромботични лекарства, други антитромботични средства, фибринолитична терапия и продължителна употреба на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Няма установен начин да се отменят антикоагулантните ефекти на едоксабан, които, както може да се очаква, остават приблизително 24 часа след последната доза. Антикоагулантният ефект на едоксабан не може да бъде адекватно контролиран чрез стандартни лабораторни тестове. Специфичният антидот еноксабан не съществува. Хемодиализата не допринася значително за клирънса на еноксабан. Предполага се, че протамин сулфатът, витамин К и транексамовата киселина няма да намалят антикоагулантната активност на еноксабан.

Спинална / епидурална анестезия или пункция

Когато се използва неураксиална анестезия (спинална / епидурална анестезия) или спинална / епидурална пункция, пациентите, получаващи антитромботични лекарства за предотвратяване на тромбоемболични усложнения, са изложени на риск от развитие на епидурална или спинална хематом, което може да доведе до дълготрайна или постоянна парализа.

Рискът от тези събития може да бъде увеличен чрез постоперативно използване на постоянни епидурални катетри или чрез едновременна употреба на лекарства, които засягат хемостазата. Епидуралните или интратекални катетри не трябва да се отстраняват по-рано от 12 часа след последната употреба на еноксабан. Следващата доза еноксабан не трябва да се прилага по-рано от 2 часа след отстраняването на катетъра. Рискът може също да бъде увеличен чрез травматична или повтаряща се епидурална или гръбначна пункция.

Редовно наблюдавайте пациенти със симптоми на неврологични нарушения (например, скованост или слабост на краката, дисфункция на червата или пикочния мехур). Преди неураксиалната интервенция лекарят трябва да разгледа потенциалните ползи и рискове.

Пациенти с механични сърдечни клапи или умерена или тежка митрална стеноза

Безопасността и ефективността на еноксабан не е проучвана при пациенти с механични сърдечни клапи или умерена или тежка митрална стеноза. Употребата на еноксабан не се препоръчва за тези пациенти.

Условия за съхранение [редактиране]

Съхранява се при 20-25 ° С.

Търговски имена [редактиране]

Lixiana: таблетки 15, 30 и 60 mg; Дайичи Санкйо

LIKSIANA (edoksaban) / LIXIANA (едоксабан)

свидетелство

приложение

Москва, Санкт Петербург, Екатеринбург, Казан, Саратов, Перм, Воронеж, Красноярск, Уфа, Омск, Волгоград, Барнаул, Хабаровск, Иркутск, Калининград, Владивосток, Тула, Тюмен, Ижевск, Томск, Пенза, Оренбург, Уляновск, Йошкар- Ола, Толиати, Кемерово, Ярославъл, Рязан, Ставропол, Липецк, Мурманск, Курск, Сургут, Смоленск, Абакан, Новокузнецк, Орел, Калуга, Магнитогорск, Сочи, Киров, Кострома, Астрахан, Пятигорск. Списъкът се актуализира постоянно, попитайте консултанта, ако вашият град не е в списъка

Цената на LIXIANA (eDoxaban) / LIXIANA (edoxaban) в Lititoria е цената от производителя. При нас можете да резервирате и поръчате това лекарство / лекарство или, ако има такива, да вземете аналози и заместители. Обслужване Lititoria помага да се намерят и купуват избрани лекарства в Москва, Московска област, в цяла Русия.

Ликсиана (Едоксабан)

Ликсиана (Едоксабан)

  • инструкция
  • описание

Инструкции за употреба Lixian (Edoxaban):

Първоначално Lixiana (Edoxaban) се предлага като лекарство, предназначено за превенция на нарушения в мозъчната циркулация и сърдечна емболия при някои групи пациенти. Към днешна дата това лекарство е одобрено от съответните органи като ефективно лекарство за лечение на други патологични състояния.

Ликсиана се освобождава под формата на хендикап таблетки за перорално приложение. Една таблетка Lixiana съдържа активното вещество Едоксабан в доза 60 mg. Едоксабан е ефективно лекарство за лечение и профилактика на много патологични състояния.

Цената на лекарството може да бъде дори по-ниска в зависимост от обема на покупките. Също така бих искал да отбележа, че цената ни е фиксирана и определена от производителя. В този случай цената е много по-ниска от повечето други онлайн аптеки.

Показания за употреба:

Лекарството е предназначено за системна употреба при пациенти с установена неклапанна атриална фибрилация като лекарство за предотвратяване развитието на инсулт или сърдечна емболия, както и редица други патологични състояния, като:

  • тромботични лезии на дълбоки вени;
  • белодробна емболия;
  • предсърдно мъждене;
  • предотвратяване на рецидиви на тромбоза или емболия.

Lixiana се препоръчва също за употреба при пациенти, които са изложени на риск от развитие на горните патологични състояния, а именно:

  • възраст над 75 години;
  • захарен диабет;
  • хипертония;
  • конгестивна сърдечна недостатъчност;
  • преходна исхемия;
  • предишен удар и т.н.

Преди да купите Edoksaban, се препоръчва да получите съвет от специалист, тъй като лекарството, чиято цена е доста висока, може да не е подходящо за пациента.

Lixiana (Edoxaban) също има редица противопоказания, сред които най-значими и абсолютни са:

  • тегло под 60 kg;
  • кърмене;
  • свръхчувствителност към отделните компоненти на лекарството;
  • проблеми със съсирването на кръвта;
  • планиране на бременността или бременност;
  • кървене с различна етиология и локализация;
  • заболявания на бъбреците, черния дроб и др.

Ако имате такива противопоказания, трябва да уведомите водещия специалист преди да приемете Lixian.

Нежелани реакции при приемане:

Edoxaban може да причини редица нежелани реакции, които са причина да се свържете с Вашия лекар. Сред тях са следните:

  • кожни обриви;
  • храносмилателни разстройства;
  • нарушения на общото състояние;
  • кървене и т.н.

За всякакви промени, потърсете медицинска помощ.

Дозировка и приложение:

Лекарството се произвежда в опаковки, съдържащи 28 или 98 таблетки. Преди да купите Edoxaban на изгодна цена, трябва да се консултирате с Вашия лекар относно продължителността на курса на лечение и дозировката, тъй като те се определят индивидуално.

Вземете лекарството на 1 таблетка дневно, спазвайки определено време. Ако сте пропуснали Lixian, трябва да приемете лекарството възможно най-скоро, не по-късно от 18 часа след последната доза. Ако са изминали повече от 18 часа, препоръчително е да се прескочи приемът и да се приеме следващата доза Edoxaban, съгласно схемата на приемане.

Лекарствени взаимодействия:

Ако приемате някои лекарства, тогава, преди да купите Lixian, се препоръчва да се консултирате с Вашия лекар, тъй като някои лекарства могат да бъдат несъвместими с това лекарство.

Струва си да информирате Вашия лекар, ако приемате някои хранителни добавки или витаминни комплекси, тъй като те също могат да взаимодействат с активните вещества на Edoxaban.

Условия за съхранение:

Срокът на годност на лекарството е три години. Не е препоръчително да се използва Lixiana след срока на годност. Да се ​​съхранява на сухо, тъмно място, като се избягва директна слънчева светлина.

Цена и как да закупите лекарството:

Можете да закупите Lixiana (Edoxaban) на цена от производителя на нашия уебсайт. Ние предлагаме изгодна цена за висококачествени медицински продукти, които могат да бъдат закупени на сайта. Ние имаме най-добрите цени и изгодни условия на плащане и доставка. Можете също така да си купите лекарства, отпускани с рецепта, които не са в редовна аптека.

Преди да купите, не забравяйте да се консултирате с Вашия лекар. Силно препоръчваме да не се занимавате със самолечение и да купувате лекарства без препоръката на лекуващия лекар.

описание

Купете Lixiana (Lixiana). Ниска цена за Edoxaban в Русия и ОНД.

За контакти:

Представителство в Индия:

ТЕЛЕФОН: +91 40 2355 9777

Адрес: 8-3-250 / 4 VIJAY VIHAR, TELANGANA, ИНДИЯ

Представителство в Русия и ОНД:

АДРЕС: МОСКВА, ВОЛГОГРАД ПР., 4А, ОФИС 13

Нашата компания предоставя достъп до индийски и европейски лекарства. Доставка на дома. Благодарение на нашия уебсайт можете да закупите както оригинални лекарства, така и родово (еквивалентно) на най-ниската цена!

Търговско наименование Edoksaban

Доскоро варфарин беше практически единствената възможност за дългосрочна антитромботична терапия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене, системна емболия и / или белодробна емболия (ПЕ), както и други заболявания, които включват постоянна употреба на антикоагуланти. Основната задача при лечението на такива пациенти с използването на варфарин и / или директни антикоагуланти (UFH, LMWH, синтетични пентазахариди) е да се намери златната среда между високата ефикасност на тези лекарства и тяхната безопасност. Водещият проблем при лечението на варфарин е сложността и в същото време твърдата необходимост да се поддържа INR в рамките на „терапевтичния прозорец” поне 65-70% от времето за лечение. Този проблем лесно се решава чрез самоконтрол на неговото ниво с помощта на специални „домашни“ коагулометри като CoaguChek, но, както всички разбираме, това не винаги е възможно по различни причини. В допълнение, варфаринът има много сложна връзка с различни групи лекарства и храна, а също така се различава в вариабилността на метаболизма и фармакогенетичните характеристики. Всичко това накара фармацевтичния свят да създаде алтернатива на варфарина. Така се създават нови орални антикоагуланти (PLAs), които се конкурират със стандартната терапия с варфарин.

Основните предимства на PLA над варфарина:

  • няма нужда да се следи хипокоагулантния ефект;
  • стандартна фиксирана доза;
  • кратък полуживот;
  • по-ниско ниво на взаимодействие с лекарства и храна;
  • по-висока предвидимост на фармакологичния ефект.

Всички PLA могат да бъдат разделени на 2 групи: директни инхибитори на тромбин (дабигатран) и директни инхибитори на фактор Ха (ривароксабан, апиксабан, едоксабан).

дабигатран

Dabigatran (наркотик - дабигатран етексилат, "Pradaksa") - първата PLA, която през 2010 г. е одобрена от FDA след 50-годишно затишие на пазара за антикоагуланти. Целта на създаването на дабигатран, подобно на всички PLA, е да се намери алтернатива на традиционната антикоагулантна терапия (UFH / LMWH + варфарин) за превенция на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапанна атриална фибрилация, както и за лечение и профилактика на венозен тромбоемболизъм (VTE) при хирургични пациенти (FDA). разрешение за това само през 2014 г.).

Механизъм на действие

Дабигатран се свързва конкурентно с активния център на тромбина, като по този начин предотвратява превръщането на разтворимия фибриноген в неразтворим фибрин (Фиг. 1, 2). Лекарството има инхибиторен ефект както на свободния тромбин, така и на тромбина, свързан с фибриновия съсирек, както и на тромбин-индуцирана тромбоцитна агрегация.

Фигура 1 | Точки за прилагане на PLA.

Фигура 2 | Дабигатран се свързва конкурентно с активния център на тромбина, като по този начин предотвратява превръщането на разтворимия фибриноген в неразтворим фибрин.

Фармакокинетика

Бионаличността на дабигатран след перорално приложение е само 3-7%. Налице е бързо дозо-зависимо увеличение на плазмената концентрация (максималната концентрация се наблюдава след 30–120 минути). Храната не повлиява бионаличността на дабигатран, но времето за достигане на Смакс се увеличава средно до 4 часа. Заслужава да се отбележи, че бионаличността може да се увеличи с 1,5–2 пъти в нарушение на целостта на капсулната обвивка, което от своя страна изисква внимателно съхранение и употреба на лекарството. От всички PLA, само дабигатран етексилат е пролекарство. След поглъщане тя се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт и под въздействието на чернодробните естерази се хидролизира до активна форма, дабигатран, с образуване на 4 изомера на активни ацилглукурониди, които представляват не повече от 10% от общото съдържание на дабигатран в кръвната плазма.

В сравнение с варфарин, който взаимодейства с много класове лекарства, употребата на дабигатран има значително по-малък риск от лекарствено взаимодействие. Тъй като метаболизмът му не изисква цитохром Р450 ензими, не се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарства, които се метаболизират от тях. В същото време, само дабигатран етексилат (не дабигатран) е субстрат с умерен афинитет към Р-гликопротеин и следователно нежелани кръстосани реакции могат да се появят, когато се използват едновременно с инхибитори на Р-гликопротеин (повишаване на плазмената концентрация на дабигатран).

След достигане на Смакс плазмените концентрации на дабигатран намаляват биекспоненциално, което води до тяхното намаляване с повече от 70% в рамките на 4-6 часа след поглъщане (фиг. 3). Средният елиминационен полуживот е около 10 часа (може да се увеличи до 15-18 часа с нарушена бъбречна функция) и не зависи от дозата. Дабигатран има ниска способност да се свързва с кръвните протеини (34–35%) и не зависи от концентрацията на лекарството. До 85% се екскретира от бъбреците и само 5% от лекарството се елиминира от тялото през стомашно-чревния тракт.

Фигура 3 | Фармакокинетични характеристики на Dabigatran (след достигане на Смакс плазмените концентрации на дабигатран намаляват биекспоненциално, което води до тяхното намаляване с повече от 70% в рамките на 4-6 часа след поглъщане.

Показания и режим на дозиране

Профилактика на инсулт, системен тромбоемболизъм и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с предсърдно мъждене t

Това показание за приложение е разкрито в голямо проучване RE-LY (в сравнение с варфарин), което е публикувано през 2009 г. Така, според резултатите от нея, са одобрени 2 дози - 110 и 150 mg с честота 1 доза за 12 часа. Дозата от 150 mg е одобрена от FDA и EMA, за разлика от дозата от 110 mg, която не е одобрена от FDA. Въпреки това, през 2011 г., след въвеждането на дабигатран в рутинна практика, бяха получени данни за около 900 случая на странични ефекти, поради което бяха направени корекции за повишаване на безопасността на това лекарство.

В резултат на това, дабигатран в дозировка от 150 mg се оказа по-ефективен от варфарин в превенцията на инсулт и системни емболи, но по отношение на развитието на странични ефекти той е на същото ниво като варфарин (сравнимата честота на развитие на животозастрашаващо и екстракраниално кървене). Установено е, че дозата от 110 mg е по-безопасна от гледна точка на развитието на голямо кървене, отколкото варфарин, и се препоръчва при пациенти над 80-годишна възраст и пациенти с висок риск от кървене (HAS-BLED> 3). В случай на бъбречна недостатъчност (но с GFR от поне 15-30 ml / min) или при едновременно приложение на дабигатран с P-гликопротеинов инхибитор, дозировката на дабигатран трябва да се намали до 75 mg 2 пъти дневно.

По отношение на страничните ефекти, основните оплаквания на пациентите са свързани със стомашно-чревния тракт (диспепсия и симптоми, подобни на гастрит, обикновено са нарушени). Също така, при дозировка от 150 mg, е установена по-голяма честота на стомашно-чревно кървене (FCC) в сравнение с варфарин. В момента производителят на дабигатран провежда проучване GLORIA-AF, чиято цел е да потвърди ролята на дабигатран, както и варфарин и ривароксабан в профилактиката на ТЕ при пациенти с предсърдно мъждене.

През август 2017 г. бяха публикувани резултатите от проучването RE-DUAL PCI, което изследва възможността за използване на дабигатран в комбинация с един от P2Y блокерите.12 - рецептори като средство за предотвратяване на тромбоза при пациенти с АФ, които са били подложени на стентиране на коронарна артерия. Направено е сравнение със стандартна тройна антитромботична терапия: ASA + P2Y инхибитор12 + варфарин. В резултат на това е доказано, че при лечението на пациенти, които се нуждаят от едновременно назначаване на антикоагулант и антиагреганти, двойна терапия, включително дабигатран и P2Y инхибитор12 - рецептори, значително намалява риска от кървене в сравнение с тройната антитромботична терапия (ТАТ). Ефективността на дабигатран в комбинация с инхибитора P2Y12 - рецепторите не са по-лоши от ТАТ по отношение на превенция на ТЕ, летални изходи или непланирана реваскуларизация на коронарните артерии. В същото време, наличието на фиксирани дози (110 и 150 mg) позволява на лекаря да провежда ефективна превенция на тромбоемболични и атеротромботични събития при пациенти с AF и висок риск от исхемичен инсулт.

Профилактика на ВТЕ при пациенти след замяна на бедрата и / или коляното

За да се определи ефективността на дабигатран с цел предотвратяване на венозна тромбоза след ендопротезиране на коленната и тазобедрената става, са проведени няколко проучвания (RE-NOVATE и RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Като референтно лекарство е избран еноксапарин натрий в доза от 40 mg 1 път на ден, започвайки от вечерта преди операцията. Според резултатите, дабигатран и еноксапарин са сравними по ефективност и безопасност, когато се използват за профилактика на ВТЕ при ортопедични пациенти. Страничните ефекти са свързани главно с гастроинтестиналния тракт (развитието на диспепсия и СКК е сравнимо с еноксапарин). След постигане на хемостаза с GFR> 30 ml / min се препоръчва еднократна употреба на дабигатран в доза от 110 mg за 1–4 часа след операцията, след което препоръчителната доза е 220 mg веднъж дневно (2 капсули от 110 mg) в продължение на 28-35 дни. Пациенти с умерена бъбречна дисфункция имат повишен риск от кървене, затова препоръчваната доза за тази група е 150 mg веднъж дневно (2 капсули по 75 mg).

Лечение на остра и повтаряща се дълбока венозна тромбоза (DVT) и / или белодробна емболия и превенция на смъртните случаи, причинени от тези заболявания

Данните за ефективността на дабигатран при тези индикации са потвърдени от резултатите от 4 клинични проучвания - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY и RE-SONATE. Първите две проучвания сравняват ефикасността и безопасността на дабигатран и варфарин при пациенти с остри епизоди на ДВТ и лечение и RE-SONATE оценява безопасността на употребата на дабигатран при пациенти с венозни тромбоемболични усложнения (VTEO) като средство за предотвратяване на рецидив на ТВТ и / или ТЕЛ. В същото време, в RE-MEDY, дабигатран е сравнен с варфарин, а в RE-SONATE е сравнен с плацебо. Според резултатите от RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY, ефикасността на дабигатран (150 mg 2 пъти дневно) е била на ниво война за предотвратяване на рецидивиращи епизоди на VTEC, а по отношение на риска от развитие на голямо кървене, dabigatran е по-безопасен. В проучването RE-SONATE, в сравнение с плацебо, дабигатран намалява риска от рецидив на VTEC с повече от 90%, но увеличава риска от сериозно или клинично значимо леко кървене с почти 3 пъти.

Странични ефекти

Стомашно-чревното кървене се счита за основната нежелана реакция, свързана с употребата на дабигатран. Ако сравним риска от масивно или клинично значимо леко кървене, този риск е по-нисък или сравним с този на варфарин. Също така, чести оплаквания от страна на пациентите са болка и дискомфорт в епигастриума или други области на корема (гастритни симптоми). И разбира се си заслужава да се споменат реакции на свръхчувствителност, включително уртикария, обриви и сърбеж, както и анафилактичен шок.

Контрол на приложението

Предвидимият фармакокинетичен профил на дабигатран се определя от наличието на фиксирана доза (110 или 150 mg), което води до отсъствие на необходимост от рутинен контрол на антикоагулантния му ефект. Въпреки това, в специфични клинични ситуации, като спешна операция, дължаща се на животозастрашаващо състояние, животозастрашаващо кръвоизлив, бъбречна недостатъчност или предозиране, действителният "антикоагулантно състояние" на дабигатран е важно и може да бъде оценено чрез идентифициране на специфични показатели на коагулограма, като време на коагулация при екарин ECT), разредено тромбиново време (dTT), или чрез провеждане на Echitox тест (тест за отрова).

В допълнение, има удължаване на APTT (до 65 секунди) 2–4 часа след приема на дабигатран. Ако е необходимо да се проведе спешна операция при пациенти на дабигатран, индексът на АРТТ> 80 секунди показва продължителен антикоагулационен ефект. dTT е много чувствителен към дабигатран, а нормалната ТТ (14-19 секунди) елиминира наличието на високи концентрации на дабигатран в кръвта, но не е подходящ за контролиране или коригиране на дозата. При увеличаване на плазмената концентрация над 500—600 ng / ml нито dTT, нито APTT са чувствителни показатели по отношение на предозирането с дабигатран.

Антидотна терапия

Разбира се, в хода на лечението, всеки антикоагулант може да развие кървене. В допълнение, както е споменато по-горе, съществуват клинични ситуации, които изискват рязко прекратяване на PLA. За разлика от хепарина (антидот - протамин сулфат) или варфарин, в случая на който е наличен витамин К, концентратът на протромбиновия комплекс, в момента има само 1 антидот срещу PLA, одобрен за клинична употреба - идаруизумаб (2 други са на различни етапи от клиничните изследвания). те ще бъдат обсъдени в края). Idarucizumab е фрагмент от моноклонално антитяло, който свързва дабигатран 350 пъти по-силно, отколкото дабигатран се свързва с тромбина (Фиг. 4, 5).

Фигура 4 Механизмът на действие на idarucizumab. Идарузизумаб взаимодейства както с свободния, така и с тромбин-свързания дабигатран; необратимо свързва активните метаболити на дабигатран-ацилглукуронидите; не притежава подобно на тромбин действие, както би се очаквало от неговата структура (има област, която е много близка по структура до каталитичния активен център на тромбина).

Фигура 5 | Idarucizumab е фрагмент от моноклонално антитяло (Fab), който свързва дабигатран 350 пъти по-силно от dabigatran се свързва с тромбин.

RE-VERSE AD ™ е непрекъснато, фаза III глобално проучване, което включва пациенти, приемащи дабигатран, които се нуждаят от спешни мерки във връзка с тяхното масивно кървене. Когато idarucizumab се използва в доза от 5 g в продължение на 4 часа, степента на свързване на дабигатран се измерва, като се използва определяне на разредено тромбиново време (dTT) и време на кръвосъсирване на екарин (ЕКТ) и се оказва, че е 1: 1.

Ривароксабан, апиксабан, едоксабан

Фармакологията на ривароксабан, апиксабан и едоксабан може да се разглежда като единична единица, поради малки разлики във фармакокинетиката и фармакодинамиката.

Механизъм на действие

Механизмът на действие на ривароксабан / апиксабан / едоксбана е свързан с обратимо инхибиране на свободен и свързан с тромб фактор Ха (Фиг. 6). За да реализират своята пряка функция, те не изискват наличието на антитромбин III. В допълнение, същият апиксабан е способен да инхибира активността на протромбиназата, както и индиректно да инхибира тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация.

Фигура 6 Механизмът на действие на ривароксабан / апиксабан / едоксбана е свързан с обратимо инхибиране както на свободния, така и на тромбо-активирания X фактор.

Фармакокинетика

  • Ривароксабан: за доза от 10 mg - 80-100%, за доза от 20 mg - 66%; въпреки това, ако комбинирате прием на ривароксабан с прием на храна, бионаличността се увеличава до 80%;
  • Апиксабан - 50%;
  • Едоксабан - 62%.

Всички 3 лекарства се абсорбират бързо, Смакс в риваро и апиксабан, за 1-2 часа в едоксабан (фиг. 7). Тук трябва да се отбележи, че първите двама представители на тази подгрупа на PLA се характеризират със значителна фармакокинетична вариабилност по отношение на плазмените им концентрации (промяна в C).сс средно до 40%). Също така ривароксабан се характеризира с намаление на Смакс в зависимост от мястото на освобождаването му в храносмилателния тракт. Показано е, че максималната му концентрация намалява с 30% по време на абсорбцията на ривароксабан в дисталната тънко черво.

Фигура 7 Фармакокинетика на PLA.

Едоксабан има най-голям обем на разпределение - 107 литра (връзката с плазмените протеини е 55%), най-малкият е апиксабан, 21 литра (свързването с плазмените протеини е 87%). Ривароксабан е 92-95% свързан с плазмените протеини (обемът на разпределение е 50 литра). Средният полуживот за тази група е средно 8,5 часа (ривароксабан - 5-9 часа, може да се увеличи до 11-13 часа при възрастни хора; при апиксабан средно 12 часа; в едоксабан - 10-14 часа). Тази група не се характеризира със зависимостта на полуживота от функционалното състояние на бъбреците, тъй като всичките три лекарства се метаболизират главно в черния дроб, а през бъбреците се екскретират непроменени (за разлика от дабигатран етаксилат).

Биотрансформация и елиминиране

След поглъщане на 60% от приетата доза ривароксабан се метаболизира в черния дроб, като се използва цитохром р450 система (главно CYP3A4 / 5, CYP2J2), както и чрез окисление на морфолиновата група и хидролиза на амидни връзки, непроменената част на лекарството се елиминира през бъбреците (до 30%). ). Ривароксабан не образува активни метаболити в кръвта, с изключение на непроменената си форма, до 66% от лекарството се елиминира през бъбреците: 30% непроменен, до 33% след метаболизма в черния дроб, 28% от лекарството се елиминира с изпражненията.

Ривароксабан е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) и протеин за резистентност към рак на гърдата (BCRP), докато той не инхибира и не индуцира CYP3A4 изоензима и други важни цитохромни изоформи. Това трябва да се помни, когато се комбинира със силни индуктори на P-gp и CYP3A4, например, карбамазепин. Такава комбинация може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на ривароксабан до 50% с намаляване на фармакодинамичните ефекти. В същото време комбинираното използване на P-gp и CYP3A4 инхибитори (например, верапамил) с ривароксабан при пациенти с нарушена бъбречна функция може да увеличи времето на приемане на лекарството в кръвта.

След поглъщане 25% от апиксабан се метаболизира в черния дроб, главно с помощта на CYP3A4 / 5 изоензим; в по-малка степен - като се използват CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apiksaban, както и ривароксабан, не образуват активни метаболити, което означава, че неговата непроменена форма е основното основно вещество в кръвта. В допълнение, апиксабан е субстрат на P-gp, BCRP и CYP3A4 / 5 изоензим, така че едновременната му употреба със силни двойни инхибитори на цитохром и P-gp изоензими, например кетоконазол, ще доведе до повишаване на концентрацията на апиксабан в кръвта. 50%). По отношение на екскрецията на апиксабан: той се екскретира главно през червата и само 27% от неговите метаболити се екскретират през бъбреците. Какво може да означава това? Apiksaban е единствената PLA, която може да се използва с GFR стойност под 15 ml / min, което го прави старец с варфарин. Но трябва да се помни за черния дроб: употребата му не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (клас C по Child-Pugh).

Фигура 8 Биотрансформация и елиминиране на PLA.

Едоксабан днес е най-малко изучената PLA. След поглъщане, той се метаболизира минимално в черния дроб, използвайки CYP3A4 / 5 изоензима, предимно метаболизма се осъществява чрез механизми, независими от цитохромната система - чрез хидроксилиране и окисление. В същото време в кръвта се образува активен метаболит М-4, който представлява не повече от 10% от основното вещество и е субстрат на P-gp. Силните инхибитори на P-gp ще повишат плазмените концентрации на edoxaban, което изисква намаляване на използваната доза 2 пъти. Половината от дозата edoxaban се екскретира през бъбреците непроменена, другата половина се елиминира през жлъчката и червата. Проучването ENGAGE-AF показа, че намаляването на дозата на едоксабан (до 30 mg на ден) при използване на инхибитор на P-gp (верапамил, хинидин, дронедарон) повишава риска от инсулт или системна емболия в сравнение с варфарин. Ето защо, едоксабан в доза от 60 mg не се препоръчва за употреба с GFR над 95 ml / min („терапевтичен прозорец” с GFR от 50 до 95 ml / min), и също така помнете, че с GFR в интервала от 15 до 50 ml / мин. и едновременна употреба с инхибитори на P-gp е необходимо да се намали дозата до 30 mg.

Показания и режим на дозиране

ривароксабан

Общите показания за ривароксабан са подобни на тези на дабигатран. Основните са:

  • Профилактика на инсулт, системен тромбоемболизъм и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с предсърдно мъждене;
  • Профилактика на ВТЕ при пациенти след замяна на бедрата и / или коляното;
  • Лечение на остра и повтаряща се дълбока венозна тромбоза (DVT) и / или белодробна емболия и превенция на смъртните случаи, причинени от тези заболявания.

Ривароксабан се счита за най-продавания PLA с най-голямата база данни (около 20 RCT). Ефикасността и безопасността на използването на ривароксабан като средство за предотвратяване на инсулт и системна емболия при неклапно предсърдно мъждене са изяснени в големи проучвания на ROCKET-AF (в сравнение с варфарин) и XANTUS (първата проспективна PLA проучване в света за неговата безопасност). Благоприятният профил на ефикасност и безопасност на ривароксабан потвърждава, че при РКИ при пациенти с по-висок риск е налице ниска честота на сериозни кръвоизливи, инсулти / системни емболи и инфаркт на миокарда. Това, комбинирано с еднократен прием през деня (20 mg вечер, по време на хранене), го прави почти „идеален боец“.

Ефективността на ривароксабан за профилактика на венозни тромбоемболични усложнения (VTEC) след протезиране на тазобедрените и коленните стави е изследвана в 4 РКИ (RECORD 1, 2, 3, 4; в сравнение с еноксапарин). Според профила на безопасност, и двете лекарства показват приблизително еднакви резултати, а ривароксабан е по-добър от Еноксапарин с 30–70% в зависимост от проучването (10 mg веднъж, независимо от храненето, в продължение на 35 дни с протезиране на тазобедрената става и 12 дни за коленна става).

Безопасността на употребата на ривароксабан като лечение за остър епизод на DVT / PE, както и предотвратяване на рецидиви на DVT / PE, е тествана в проучвания EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension. Както и в други проучвания, ривароксабан (15 mg 2 пъти дневно по време на хранене през първите 3 седмици с по-нататъшно преминаване към 20 mg веднъж) надвишава стандартната терапия (еноксапарин с преход към варфарин) и като комбинация от еноксапарин + варфарин. Въпреки това, по-късно, когато се сравнява с апиксабан, са открити някои от неговите предимства при лечението на остър епизод на РЕ. Това ще бъде обсъдено по-долу.

Ривароксабан е единствената PLA, за която е доказан ефектът върху намаляването на риска от развитие на VTEC при пациенти със стабилен курс на ИХБ или периферно артериално заболяване (в комбинация с аспирин). Според резултатите от проучването COMPASS, съвместният прием на ривароксабан в доза от 2,5 mg 2 пъти дневно и аспирин в доза 100 mg в сравнение със стандартната терапия с аспирин 100 mg / ден значително намалява смъртността от ССБ и инсулт (средно с 25%) и по-голяма обща клинична ефикасност в сравнение с монотерапията с ривароксабан.

В допълнение, ривароксабан е и единствената PLA, одобрена за използване в двойна антитромбоцитна терапия (DAAT) като средство за вторична профилактика на атеротромботично събитие (сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) през първата година след ST-повишена STS (STEMI), Проучването ATLAS ACS 2-TIMI 51 доказва, че добавянето на ривароксабан в доза от 2,5 mg 2 пъти на ден към стандартния DAAT (аспирин + клопидогрел) в продължение на 12 месеца (лечението може да бъде удължено до 24 месеца за определени групи индивиди) а) значително намалява риска от повтарящи се атеротромботични събития; В допълнение, употребата на ривароксабан води до намаляване на честотата на тромбоза на стента. Добавянето на ривароксабан към стандартен DAAT е възможно в следната клинична ситуация: „при пациенти с ОКС без предишен инсулт или преходно исхемично нападение, с висок коронарен риск и ниска вероятност за кървене.”

Проведено е планирано проспективно проучване X-VeRT (в сравнение с варфарин), при което ривароксабан в доза от 20 mg веднъж е бил използван като антикоагулант по време на кардиоверсия при пациенти с AF. Възможността за ранна кардиоверсия от 4 часа до 5 дни след приемане на първата доза от лекарството е показана при липса на кръвен съсирек в лявото предсърдие, потвърден от трансезофагеален ехоКГ. При извършване на забавена кардиоверсия, ривароксабан по-често позволява да се осигури готовност за кардиоверсия 3 седмици след началото на лечението, без да се удължава този период поради избор на доза в сравнение със стандартната схема на еноксапарин + варфарин. Безопасността е сравнима с проучванията с ривароксабан.

apixaban

В момента показанията за неговото използване напълно повтарят основните показания за приложение, които са характерни за всички PLA, описани по-горе. В проучванията ARISTOTLE и AVERROES е доказано, че апиксабан в доза от 5 mg 2 пъти дневно при пациенти с неклапанна ФП е по-ефективен за намаляване на риска от инсулт и системна емболия (в сравнение с варфарин и АСК), обща смъртност и голямо кървене (в сравнение с с варфарин) с подобен риск от кървене с АСК в проучването AVERROES (дневна доза средно 165 mg) [12]. Корекция на дозата на апиксабан (намаляване до 2,5 mg 2 пъти дневно), когато се използва за това показание, се изисква, ако са налице 2 от 3-те показателя: СГФ е на 80 години, телесното тегло < 60 кг.

За да се потвърди ефективността на апиксабан като лечение за остър епизод на DVT / PE и предотвратяване на рецидив, са проведени 2 проучвания AMPLIFY (лечение на остър епизод на VTEC; в сравнение с плацебо), при които ефикасността и безопасността на монотерапията с апиксабан е сравнена със стандартната антикоагулантна терапия (еноксапарин + варфарин); AMPLIFY-EXT оценява възможността за удължаване на антикоагулантната терапия след края на основния 6-12-месечен курс на лечение. Според резултатите от тези проучвания апиксабан се е показал от най-добрата страна: по отношение на ефективността, той е равен на стандартната терапия (еноксапарин + варфарин), но е по-безопасен от гледна точка на развитието на хеморагични усложнения (намаляване на риска с 69%); като средство за дългосрочна терапия, данните показват намаляване на риска от рецидив на ВТЕК с 80-82% без повишаване на риска от хеморагични усложнения. По този начин апиксабан е проучвал дози в клинични проучвания за всеки период на лечение и профилактика на VTEC: 10 mg 2 пъти на ден - за лечение на остър период от 7 дни; 5 mg 2 пъти / ден - за по-нататъшно лечение и предотвратяване на рецидив, най-малко 3 месеца; 2,5 mg 2 пъти на ден - за продължителна вторична профилактика.

Проведени са сравнителни проучвания между апиксабан и ривароксабан (EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE). Според техните резултати, прилагането на апиксабан е за предпочитане при лечението на остър епизод на белодробен емболизъм и ривароксабан при лечението на остър епизод на изолиран ДВТ. Ефективността на ривароксабан и апиксабан във връзка с вторичната профилактика на VTEC е една и съща (намаляването на риска от рецидив на VTEC в EINSTEIN-удължаването е 82%), но профилът на безопасност на ривароксабан е малко по-лош. Ако сравним безопасността на апиксабан с дабигатран и ривароксабан, в момента той е най-безопасният от тях по отношение на развитието на риск от масивно кървене при продължителна употреба в продължение на най-малко 6 месеца (фиг. 9).

Фигура 9 Ефикасността и безопасността на PLA спрямо варфарин.

Когато се използва апиксабан като средство за предотвратяване на VTEC след замяна на тазобедрената или колянната става, режимът на дозиране е както следва: 2,5 mg 2 пъти на ден в продължение на 35 дни след смяна на тазобедрената става и 12 дни след замяна на коляното (проучвания ADVANCE-2 и ADVANCE-3).

Edoksaban

Edoxaban - последният от PLA, беше одобрен за употреба от FDA и EMA през 2015 г.; в нашата страна, към 2018 г., тя се регистрира. Може да се използва за момента по две причини:

  • Профилактика на инсулт, системен тромбоемболизъм и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с предсърдно мъждене;
  • Лечение на остра дълбока венозна тромбоза и / или белодробна емболия.

Ефикасността и безопасността на употребата на едоксабан съгласно горните показания е проучена в две фази III РКИ: Hokusai-VTE и ENGAGE AF-TIMI 48. Резултатите от Hokusai-VTE, при които едоксабан е сравнен с LMWH или с комбинация от LMWH + варфарин при пациенти с остър епизод на DVT и / или PEH, показват, че терапията с edoxaban (60 mg 1 път / ден) след първоначалното лечение на LMWH за 5-10 дни е не по-малко ефективна от референтното лечение с варфарин при пациенти с широк спектър от епизоди на венозен тромбоемболизъм с различна тежест. Edoxaban също показва по-ниска честота на кървене в сравнение с варфарин.

В проучването ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение с варфарин), ефикасността и безопасността на edoxaban като средство за предотвратяване на инсулт / системна емболия при пациенти с AF с две дози: 30 mg 2 пъти / ден или 60 mg 1 път / ден. Според резултатите, едоксабан не е по-малък от варфарин по отношение на превенцията на инсулт и системния емболизъм, при условие че INR е добре контролиран с варфарин (70% от продължителността на INR в терапевтичния диапазон) със значително по-малък риск от развитие на голямо кървене. Въпреки това, Американската сърдечна асоциация (AHA) не препоръчва употребата на edoxaban в доза от 60 mg 1 път дневно за GFR над 95 ml / min поради повишен риск от исхемичен инсулт в сравнение със същия варфарин. Изследванията на режима на дозиране продължават и до днес.

В момента е проведено планирано проспективно проучване ENSURE-AF, което изследва възможността за използване на едоксабан при извършване на кардиоверсия при пациенти с АФ без предварително използване на антикоагуланти. Според неговите резултати, едоксабан е ефективна и безопасна алтернатива на традиционната 3-седмична комбинация на еноксапарин / варфарин при пациенти, подложени на елективна електрическа кардиоверсия на не-клапна AF. Неговата единична доза (60 mg 1 път / ден) позволява ранна кардиоверсия (AF < 48 часов) под контролем ЧП-ЭхоКГ уже через 2 часа, а также в течение более чем 3 недель в случае отсроченной кардиоверсии без ЧП-ЭхоКГ контроля при практически одинаковом профиле безопасности в сравнении с варфарином. Исследования по поиску точек приложения данного препарата продолжаются и сейчас. Также рано говорить и о конкретных побочных эффектах, связанных с приемом эдоксабана, поэтому стоит держать в уме общий для всех НОАК побочный эффект в виде повышенного риска развития массивного или клинически значимого малого кровотечения.

Странични ефекти и противопоказания

Страничните ефекти, свързани с приемането на риваро / апиксабан, са почти същите като при другите PLA. Трябва да внимавате в следните ситуации:

  • намален GFR по-малък от 15 ml / min (за ривароксабан);
  • анамнеза за чернодробна недостатъчност (клас C по Child-Pugh), анамнеза за свръхчувствителност към ривароксабан, двукратно увеличение на ALT / AST (за апиксабан);
  • приемане на риваро / апиксабан заедно със силни инхибитори / индуктори на цитохром р450.

Често срещан страничен ефект за тези лекарства е повишеният риск от латентно или открито кървене и в резултат на това развитие на постхеморагична анемия. Приемането на ривароксабан често е придружено от сърбеж, кожен обрив и развитие на подкожни кръвоизливи. Отбелязват се също главоболие и замаяност (остава въпросът дали са първични или са признаци на латентно кървене). Приемането на апиксабан, както и на дабигатран, може да бъде придружено от „гастритни подобни“ оплаквания от пациента. Менорагията може да се дължи на „специалния“ страничен ефект на апиксабан. Както е споменато по-горе, когато се използва PLA, не може да се изключи рискът от развитие на голямо или малко клинично значимо кървене. Препоръки за лечение на пациенти с кървене по време на употребата на апиксабан ще бъдат прикрепени към този пост (Фиг. 10).

Фигура 10 Препоръки за лечение на пациенти с кървене по време на употреба на апиксабан.

Антидотна терапия

Както е споменато по-горе, в момента се проучват още 2 антидота, които могат да елиминират ефекта на апиксабан, инексан алфа и анти-всичките антидоти, тирапарантаг / арипазин (PER977).

Андексанет алфа е рекомбинантен човешки фактор Ха, който свързва директни инхибитори на фактора Ха по дозо-зависим начин със същия афинитет като естествения фактор Ха (Фиг. 11). Освен това той е в състояние да предотврати свързването на LMWH и фондапаринукс с антитромбин III, като по този начин ги "изключва" от работа. Проучването ANNEXA-4 (Фаза III), което оценява профила на ефикасност и безопасността на andeksanet при пациенти с голямо кървене по време на лечение с всички известни понастоящем инхибитори на Xa фактор, трябва да получи одобрение от FDA за този антидот в края на 2016 г. година. В тази връзка, подобно забавяне в регистрацията на лекарството се формира, остава загадка.

Cyraparantag е положително заредена молекула, която свързва PLA чрез водородни връзки, но този механизъм на взаимодействие не е напълно потвърден. Cyraparantag не се свързва с плазмените протеини и няма никакво лекарствено взаимодействие, което може да бъде неговото безспорно предимство. Но резултатите от само едно проучване на фаза I са публикувани досега (извадката е около 80 души), така че е рано да се правят заключения, остава да се надяваме и вярваме в крайния успех на този антидот.

Фигура 11 Механизмът на действие на антидотите PLA.

Фигура 12 Показания за използване на антидоти при PLA.

Фигура 13 Показатели, които трябва да бъдат оценени преди въвеждането на антидота.

Фигура 14 Алгоритъм за прекратяване на PLA в случай на тежко кървене.